Глава 2: Генная терапия с использованием AAV-векторов

Описание: Алан Беггс, доктор философии
Директор Центра исследований редких заболеваний им. Мантона
Профессор педиатрии им. сэра Эдвина и леди Мантон, Детская больница Бостона
Гарвардская медицинская школа, Бостон, Массачусетс, США

Джули А. Парсонс, доктор медицины
Заведующая кафедрой детских нервно-мышечных расстройств им. Хаберфилда
Профессор клинической педиатрии и неврологии
Медицинская школа Университета Колорадо, Детская больница Колорадо
Аврора, Колорадо, США

В этом восьмисерийном подкасте доктора Беггс и Парсонс обсуждают текущее состояние генной терапии редких нервно-мышечных заболеваний. Материал основан на симпозиуме, представленном на конференции MDA 2025 в Далласе, штат Техас, в марте 2025 года, и предназначен только для медицинских работников. В подкасте содержится информация об исследуемых препаратах, которые еще не получили разрешения регулирующих органов на применение по конкретному показанию. Безопасность и эффективность исследуемых препаратов не установлены. Содержание данного подкаста не должно использоваться каким-либо образом для прямой или косвенной рекламы или продажи продукта для неразрешенных целей. Клинические испытания ASPIRO приостановлены с сентября 2021 года.

В этой части доктор Беггс расскажет о генной терапии с использованием AAV-векторов.

Алан Беггс, PhD
AAV-векторы, о которых я сегодня буду говорить подробнее, или аденоассоциированные вирусные векторы, — это небольшие вирусы. Их ДНК доставляется в клетку и остается внехромосомной. Иногда происходят очень редкие интеграции, но риск онкогенеза в результате значительно ниже, поскольку они остаются внехромосомными. Однако следует учитывать, что происходит при делении клеток, и потенциально продолжительность лечения может быть ограничена.

За эти годы произошло много изменений и разработок, начиная с 1980-х годов, когда были выделены и секвенированы первые геномы AAV. Это привело к разработке методов получения рекомбинантных AAV, которые не содержат генов, необходимых для репликации вируса, но включают терапевтический ген, который необходимо доставить. Благодаря этому была разработана структура AAV. Было выделено несколько встречающихся в природе вариантов. Вы слышали об AAV8, AAV9, а также о RH 74, полученном от макаки-резуса для RH. Все они использовались в клинических испытаниях. Затем в конце я немного расскажу о методах направленной эволюции для создания капсидов с определенными полезными свойствами.

В ходе этого мы выявили некоторые проблемы, которые возникают в этом процессе. Первоначально считалось, что AAV-векторы неиммуногенны, но на самом деле иммунный ответ возникает не только на вирусный груз с терапевтическим белком, но и на сами вирусные векторы, и вы услышите об этом от доктора Парсонса. Со временем, по мере того как мы понимали эти проблемы, мы также разрабатывали подходы к их смягчению. Что касается клинических испытаний и методов лечения, то самые первые исследования были проведены еще в 1970-х годах.

К началу 2000-х годов в Китае был одобрен первый клинический терапевтический препарат. Это был онколитический вирус, несущий ген p53, для лечения рака головы и шеи. На сегодняшний день существует более 40 одобренных методов лечения различных типов генной терапии с использованием AAV-векторов. Конечно, наиболее известными являются Zolgensma, одобренный в 2019 году, и Elevidys, одобренный в прошлом году. Существует ряд проблем, а также ряд подходов к их преодолению. Прежде всего, доклинических данных не всегда достаточно для прогнозирования реакции пациента.

Например, при Х-сцепленной миотубулярной миопатии у нас были модели на мышах и собаках, которые демонстрировали миопатию, но ничего больше, и тем не менее, когда мы лечили пациентов, мы обнаружили, что у пациентов с Х-сцепленной миотубулярной миопатией на самом деле имелась ранее малоизученная гепатопатология, которая приводила к потенциальным последствиям для печени после генной терапии. Модели на животных не всегда предсказывают клинический исход у людей.

Кроме того, у нас небольшие популяции больных. Это редкие заболевания. Важно понимать естественное течение этих заболеваний, понимать гетерогенность среди клинической популяции. Очень важно взаимодействовать с семьями, пациентами и сообществами, чтобы понять, кто может подвергаться повышенному риску при лечении одним из этих заболеваний. Это влияет на соображения безопасности. Нам также необходимо подумать о некоторых иммунных реакциях. Я думаю, мы начинаем понимать, например, на примере генной терапии при мышечной дистрофии Дюшенна, и мы знаем это из опыта лечения спинномозговой мышечной атрофии, что у некоторых пациентов возникают проблемы, а у других нет. Нам нужно понять, почему это может происходить, и мы не знаем о долгосрочных последствиях. Это произошло совсем недавно.