Antiaromatasi Exemestane Formestane Aromasin Arimidex Antiaromatasi suicida

Описание: Gli inibitori dell'aromatasi sono classificati come steroidei o non steroidei o come prima, seconda o terza generazione. Gli inibitori steroidei come il formestano e l'exemestano inibiscono l'attività dell'aromatasi imitando il substrato androstenedione. Gli inibitori enzimatici non steroidei come l'anastrozolo e il letrozolo inibiscono l'attività enzimatica legandosi al ferro eme dell'enzima. Gli inibitori dell'aromatasi di prima generazione come l'aminoglutetimide sono relativamente deboli e non specifici; possono anche bloccare altri enzimi steroidogeni che richiedono l'integrazione di steroidi surrenali. Gli inibitori di terza generazione come il letrozolo e l'anastrozolo sono potenti e non inibiscono gli enzimi correlati. Sono ben tollerati e, a parte i loro effetti sul metabolismo degli estrogeni, il loro uso non sembra essere associato a importanti effetti collaterali nelle donne in postmenopausa.27 ]. Sebbene l'inibizione dell'aromatasi da parte di anastrozolo e letrozolo sia vicina al 100%, la somministrazione di questi inibitori agli uomini non sopprime completamente i livelli plasmatici di estradiolo. Negli uomini gli inibitori dell'aromatasi di terza generazione ridurranno il rapporto plasmatico estradiolo/testosterone medio del 77% [ 28 , 29]. Questa scoperta è probabilmente correlata alle alte concentrazioni plasmatiche di testosterone, un importante precursore per la sintesi dell'estradiolo negli uomini adulti. Poiché l'inibizione dell'aromatasi è dose dipendente, è stato suggerito che l'aromatasi sia meno soppressa nel testicolo rispetto al tessuto adiposo e muscolare, spiegando l'incompleta efficacia dell'inibizione dell'aromatasi negli uomini. L'attività dell'aromatasi è elevata nei testicoli e il rapporto molare tra testosterone e letrozolo è molto più elevato nei testicoli rispetto al tessuto adiposo e muscolare. Quando la sintesi testicolare di testosterone ed estradiolo viene soppressa e il testosterone viene somministrato esogeno in combinazione con letrozolo, tuttavia, il rapporto estradiolo/testosterone viene soppresso dell'81% [ 30], che differisce solo marginalmente dalla soppressione di questo rapporto negli uomini intatti dopo il trattamento con letrozolo. Questa soppressione incompleta può essere considerata vantaggiosa poiché impedisce un'eccessiva riduzione dei livelli di estrogeni negli uomini e i possibili effetti avversi associati. Nelle donne in postmenopausa con carcinoma mammario, l'uso a lungo termine di potenti inibitori dell'aromatasi riduce i livelli di estradiolo circolante dell'88% [ 31 ] ed è associato a effetti avversi sull'osso [ 2 , 3 ]. A causa dei livelli di estrogeni molto più elevati negli uomini trattati, resta da determinare se ciò vale anche per gli uomini.
Effetti dell'inibizione dell'aromatasi negli uomini obesi
L'aromatizzazione periferica degli androgeni è potenziata nei soggetti con un aumento dell'indice di massa corporea [ 40 ]. Gli uomini massicciamente obesi mostrano concentrazioni plasmatiche di estradiolo marcatamente aumentate e basse concentrazioni di testosterone [ 41 ]. In tre piccoli studi, il letrozolo o il testolattone sono stati somministrati a uomini patologicamente obesi per migliorare i loro livelli di testosterone [ 42 - 44]. Il trattamento ha portato alla normalizzazione dei livelli di testosterone in tutti i soggetti, con una concomitante soppressione dei livelli originariamente aumentati di estradiolo. Questa normalizzazione del rapporto estradiolo/testosterone potrebbe essere vantaggiosa, a causa degli effetti soppressivi del testosterone sull'espressione del recettore degli estrogeni, che di per sé, in presenza di alti livelli di estradiolo, può sopprimere l'espressione di GLUT-4 , portando all'insensibilità all'insulina [ 45 ]. Un caso di studio descrive un uomo infertile patologicamente obeso, che dopo un trattamento simile con anastrozolo ha mostrato un asse pituitario-testicolo normalizzato, spermatogenesi e fertilità [ 46 ]. Tuttavia, i livelli di testosterone miglioreranno anche con la perdita di peso [ 47], che è l'intervento di scelta per gli uomini obesi con o senza bassi livelli di testosterone.